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A- INTRODUCTION ET EVALUATION DU RISQUE INTRODUCTION Un édulcorant est une substance possédant une saveur sucrée qui est utilisée pour son action sucrante. Les édulcorants, comme tous les additifs alimentaires, font l'objet d'une évaluation du risque pour le consommateur avant d'obtenir une autorisation de mise sur le marché.
Les édulcorants sont régis par une directive européenne (94/35/CE) qui fixe la liste des édulcorants intenses autorisés dans I'UE, ainsi que leurs doses maximales d'utilisation dans les différentes denrées alimentaires permises. L'aspartame est l'édulcorant intense (E 951) le plus utilisé. Son innocuité a été démontrée lors de la mise sur le marché et confirmée à maintes reprises depuis.
Cependant, il fait l'objet de nombreuses rumeurs et attaques injustifiées. La dernière est une étude italienne (Soffritti et al, 2005, 2006) par la fondation Ramazzini qui a accusé en 2005 cette molécule d'être à l'origine de cancers.
LA DEMARCHE D'EVALUATION DU RISQUE Les édulcorants, comme toutes les molécules introduites intentionnellement dans un aliment, font l'objet d'une évaluation toxicologique particulièrement approfondie avant d'être autorisés à être utilisés dans une denrée alimentaire. L'examen des données toxicologiques par les divers organismes nationaux et, internationaux, la détermination de la Dose Journalière Admissible (DJA) et les propositions de critères de pureté constituent les étapes' principales pour l'emploi d'un additif. L'évaluation du risque comprend 4 étapes :
1) L'identification du danger permet d'identifier les effets indésirables pouvant être induits par la molécule considérée.
2) La caractérisation du danger permet d'identifier les doses induisant les effets indésirables et surtout les doses sans effet indésirable. L'étape ultime de la caractérisation du danger est la détermination de la DJA. La DJA est la quantité qu'un individu peut consommer tous les jours de sa vie sans courir de risque pour sa santé.
Elle est déterminée à partir de la Dose Sans Effet ou DSE chez l'animal le plus sensible et est affectée a priori de 2 facteurs de sécurité, l'un interspécifique (10) et l'autre intra-spécifique (10). Elle sera donc égale à la DSE divisée par 100, et sera exprimée en mg ou µg/kg pc /j. Les études toxicologiques chez plusieurs espèces de mammifères requises pour identifier la Dose Sans Effet toxique et proposer DJA sont les suivantes :
- Toxicité subchronique : 1/10 durée de vie - Toxicité chronique : vie entière - Cancérogenèse - Etudes sur la reproduction - Etudes de tératogenèse Toute donnée chez l'homme est la bienvenue, mais à ce jour, les études toxicologiques chez l'homme ne sont pas requises, ni autorisées sauf dans des cas exceptionnels, pour les molécules introduites intentionnellement dans l'aliment.
3) L'évaluation de l'exposition consiste à estimer la quantité consommée chaque jour en tenant compte des doses auxquelles la molécule est présente dans chaque denrée et de la consommation moyenne et forte (au 97e percentile) de chaque denrée alimentaire.
4) La caractérisation du risque consiste à comparer l'exposition journalière du consommateur à la DJA.
La philosophie appliquée par les agences est de ne pas donner un avis favorable pour une mise sur le marché uniquement si l'exposition est inférieure à la DJA. Lors de la caractérisation du risque, l'exposition du consommateur, toutes autorisations confondues, sera comparée à la DJA.
Si l'exposition est inférieure à la DJA, l'additif sera considéré comme ne faisant pas courir de risque au consommateur et pourra être autorisé aux doses demandées dans les denrées sollicitées. Dans le cas contraire, soit l'additif ne sera pas autorisé, soit les autorisations seront restreintes de façon à ne pas dépasser la DJA.
B- CAS DE L'ASPARTAME et AVIS DE L'EFSA Le cas de l'aspartame L'étude de la fondation Ramazzini juillet, novembre 2005 Le débat autour d'un éventuel effet cancérigène de l'aspartame a été relancé en juillet 2005. Il a pour origine une étude réalisée par une équipe italienne de la Fondation Ramazzini publiée dans un premier temps dans l'European Journal of Oncology (revue propre à la fondation Ramazzini). La même étude avec des éléments complémentaires a été ensuite publiée dans l'Environmental Health Perspectives, revue reconnue par la communauté scientifique des toxicologues.
Selon les travaux décrits dans ses publications, l'aspartame induirait de façon dose dépendante et à de faibles doses proches de la DJA une augmentation de l'incidence d'hémopathies malignes (lymphomes/leucémies), une augmentation de l'incidence de lésions prénéoplasiques et néoplasiques de la vessie et voies urinaires et une augmentation de l'incidence de schwannomes malins.
Quel crédit accorder à cette étude ? C'est la question que tous les toxicologues se sont posés au vu de ces publications. Les agences internationales (EFSA, FDA) ou nationale (Afssa) d'évaluation du risque ont souhaité examiner les protocoles et les résultats de cette étude avant d'envisager la moindre mesure concernant l'aspartame. Pourquoi ces agences, très soucieuses de la sécurité du consommateur, ont-elles pris leur temps pour statuer et ont-elles exigé les études complètes ?
La raison principale est due au fait que l'étude menée par la fondation Ramazzini ne répond pas aux normes extrêmement strictes selon lesquelles les études toxicologiques chez l'animal doivent être menées pour être utilisables dans l'évaluation du risque pour le consommateur avant de délivrer une autorisation de mise sur le marché. Ces règles, utilisées et reconnues sur le plan international, permettent d'éviter l'interférence de paramètres extérieurs dans l'apparition d'effets toxiques qui peuvent alors, s'ils apparaissent, être attribués à la molécule testée.
Si l'étude menée par la fondation Ramazzini avait été présentée par un industriel pour une autorisation de mise sur le marché, elle aurait été refusée en raison des nombreux biais méthodologiques qu'elle présente. Le principal de ces biais est du au fait que l'expérience est menée jusqu'à la mort des animaux. Ce choix est propre à la fondation Ramazzini, mais n'est pas en accord avec les lignes directrices de I'OCDE sur les études de cancérogenèse qui recommandent d'arrêter les expériences à 104 semaines, de façon à éviter l'apparition de résultats difficilement interprétables en raison des signes de vieillesse des animaux (modification du métabolisme hépatique, de l'excrétion, ...).
Une augmentation de l'incidence des hémopathies malignes est observée chez les femelles. Cette augmentation est statistiquement significative pour les doses allant de 20 mg/kg de poids corporel/j à 5000 mg/kg de poids corporel/j. Cette observation n'est pas faite chez les mâles. Cependant, il faut noter que l'augmentation de l'incidence est mesurée par comparaison au groupe témoin. Le groupe témoin femelle présente une valeur très basse si on la compare aux mâles 8, 7 p. cent versus 20,7 p. cent.
Si l'on considère l'ensemble des animaux on constate que cette augmentation de l'incidence n'apparaît pas. Les valeurs historiques indiquées par les auteurs concernant l'incidence des leucémies chez les témoins sont très différentes de celles observées dans cette étude pour le groupe femelle, 13,4 p. cent versus 8,7 p. cent alors quelles sont très proches pour les groupes témoins mâles 21,8 p. cent versus 20,7 p. On peut donc s'interroger sur le groupe témoin femelle de cette étude. Les auteurs annoncent un effet dose-dépendant (augmentation du nombre de leucémies et lymphomes en fonction de la dose) qui n'apparaît pas évident aux vues des résultats présentés.
Un autre fait troublant est dû au fait que la survie des animaux est identique quels que soient les groupes, témoins ou soumis à l'aspartame quelles que soient les doses. Il est connu des toxicologues que le et ne meurt pas de leucémie, cependant, les auteurs n'ayant pas, comme cela est demandé dans les protocoles habituels, sacrifié des animaux en cours d'étude, il est impossible de savoir à quel moment au cours de l'étude qui dure 3 ans, les leucémies sont apparues.
Les conclusions et extrapolations paraissent également abusives. En effet, attribuer l'augmentation de l'incidence des pathologies déontologiques cancéreuses au méthanol ou au formaldéhyde, produits issus du métabolisme de l'aspartame est très hasardeux voir faux. En effet, la quantité de méthanol issu du métabolisme de l'appartenue représente au maximum 10 % de la quantité ingérée.
Selon l'étude issue du même centre de recherche, c'est à des doses beaucoup plus fortes que les hémopathies malignes (pathologies hématologiques cancéreuses) apparaîtraient. Le formaldéhyde a, certes, été classé en groupe 1 par IARC (Centre International de Recherche contre le Cancer) c'est-à-dire cancérigène pour l'homme mais c'est en raison de sa génotoxicité, c'est-à-dire les interactions qu'il est capable d'avoir avec I'ADN induisant en conséquences des mutations. Cet effet n'est pas dose dépendant. Or, il est reconnu que l'aspartame, même en présence de système de métabolisation n'est pas génotoxique. De plus, les auteurs indiquent que l'effet observé est dose dépendant. Il y donc là incohérence.
L'Afssa a montré en 2002, dans le rapport publié sur l'aspartame que la consommation d'aspartame en France est très inférieure à la Dose Journalière Admissible puisque la consommation moyenne chez l'adulte se situe entre 0,05 et 0,4 mg/kg pc/j et les valeurs maximales entre 1 et 2,75mg/kg pc/j, et chez l'enfant entre 0,13 et 2,8 mg/kg pc /j aux valeurs maximales. Chez les enfants diabétiques, elles se situent, sur la base d'une étude française de 2001 à 1,9 mg/kg pc/j en moyenne et 15,6 mg/kg pc/j en consommation maximale.
Il est important de noter également que cette étude ne vient que compléter des études antérieures (1 chez la souris, 3 chez le rat), certes anciennes (1980) mais menées selon les lignes directrices OCDE et dont la valeur n'a pas été contestée lors des nombreuses évaluations de l'aspartame par les organismes et agences nationales et internationales.
Ces études n'avaient pas détecté d'augmentation de l'incidence des hémopathies malignes. Une étude plus récente a été menée par le National Toxicology Program (2003) sur des souris transgéniques, particulièrement sensibles aux effets cancérigènes. Trois souches de souris transgéniques différentes (Déficient en p53, Déficient en Cdkn2a, TgAC hemizygous) ont été soumises pendant 9 mois à des doses quotidiennes d'aspartame de 500 à 9 500 mg/kg pc/j. Aucune augmentation de l'incidence de tumeur n'a été retrouvée dans cette étude.
Les publications de la fondation Ramazzini sont très ambiguës dans la mesure où elles montrent à partir d'une méthodologie critiquable, principalement une augmentation de l'incidence des hémopathies malignes chez les rats femelles soumis à une consommation d'aspartame. C'est la raison pour laquelle les agences ont jugé indispensable de disposer de l'étude complète et des résultats animal par animal pour évaluer sa pertinence. Les éléments suivants ont été pris en considération, date de la survenue des leucémies chez les animaux et âges des animaux atteints, données sur l'état de santé général des animaux atteints et de leurs capacités métaboliques.
L'avis de l'autorité européenne de sécurité alimentaire ou EFSA (mai 2006) Les données brutes ont été fournies fin décembre 2005 à l'EFSA qui a immédiatement constitué un groupe de travail en janvier 2006. Ce groupe de travail a examiné très en détail toutes les données fournies sur cette étude. Il est intéressant de noter que I'EFSA a également demandé aux agences nationales européennes comme l'Afssa d'examiner les données pour apporter leurs contributions à cette analyse méticuleuse.
L'avis de l'EFSA été publié le 5 mai 2006. L'EFSA n'a pas retenu comme pertinente au vu des données l'affirmation que l'augmentation de l'incidence des lymphomes/leucémies était induite par l'aspartame. Les animaux présentaient une incidence importante de pneumopathies accompagnées d'hyperplasie lymphocytaire importante au niveau des poumons chez les animaux atteints de tautologies respiratoires chroniques. Or il est connu des toxicologues que des lymphomes et/ou des leucémies pulmonaires tels que ceux observés dans l'étude de Soffritti peuvent survenir dans les colonies de rats atteintes de ce type de pneumopathie.
Les observations de cancer de la vessie et des voies urinaires sont considérées par I'EFSA comme spécifiques du rat exposé à des acides aminés et non pertinentes pour être extrapolées à l'homme.
Au vu de cette analyse, I'EFSA juge également comme non pertinente l'affirmation selon laquelle l'aspartame induirait des cancers. L'agrégation de toutes les tumeurs recensées ne semble pas justifier à I'EFSA pour les études statistiques. L'EFSA considère que les cancers de la vessie et des voies urinaires et les lymphomes et leucémies devraient en être exclus.
Concernant les shwannomes malins dont l'incidence est basse et qui présente un effet à une dose faible, I'EFSA constate que lors d'une relecture de quelques lames histopathologiques, le National Toxicological Program ne confirma pas ce diagnostic dans un certain nombre de cas. L'EFSA insiste sur la nécessité d'une relecture de toutes les lames concernées. L'EFSA conclue que cette étude ne peut être retenue et qu'aucune nouvelle donnée significative sur d'éventuels effets toxiques de l'aspartame n'a été publiée depuis l'avis du SCF de 2002. L'EFSA confirme dans cet avis la DJA de l'aspartame à 40 mg/kg pc /j.
REFERENCES AFSSA (2002). - Assessment Report: Opinion on a possible link between exposition to aspartame and the incidence of brain tumours in humans. Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments, Maisons-Alfort http//www.afssa.fr. EFSA (2006). - Opinion of the Scientific Panel on Food Additives, Flavourings, Processing Aids and Materials in contact with Food (AFC) on a request from the Commission related to a new long-term carcinogenicity studies on aspartame. Question number EFSA-Q-2005.122. The EFSA Journal 356,, 1-44. http://www.efsa.europa.eu/ NTP (2003). - NTP Technical Report. Toxicity studies of aspartame in F'VB/N-TgN (V-Haras) Led (Tg.AC) hemizygous mice and carcinogenicity studies of aspartame in B6.129- Trp53tm&Brd (N5) haploinsufficient mice. NTP GMM 1, 2003. SCF (2002). - Opinion of the Scientific Committee on Food: Update on the Safety of Aspartame (expressed on 4 December 2002). http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scf/out155_en.pdf SOFFRITTI M. et al. - Aspartame induces lymphomas and leukemia in rats. Eur. J. Oncology, 2005, 10, 107-116. SOFFRITTI M. et al - First experimental demonstration of the multipotential carcinogenic effects of aspartame administrated in the feed to Sprague Dawleys rats. Env. Health Perspect., 114. 379-385. ©Expansion Formation et Editions, 2006
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